Cas d'une forme cristalline hydratée en développement
Il peut arriver qu'en début de développement, le choix de la forme ne soit pas encore bien fixé. Des premiers lots sont produits dont les structures cristallines ne sont pas complétement connues et certaines caractéristiques chimiques, comme la teneur en eau, fluctuantes d'un lot à l'autre. Sur la figure suivante sont représentés les diagrammes DRXP[1] des deux premiers lots obtenus référencés PB05 et PB02 pour une entité chimique que nous appellerons M. Les tracés obtenus sont très comparables et pourtant les teneurs en eau trouvées étaient de 1,0% pour PB05 et de 1,8% pour PB02, cette dernière valeur correspondant à un hémihydrate A.
L'obtention d'un monocristal de la forme A a permis de préciser la structure de cet hémihydrate qui cristallise dans le système triclinique, avec comme caractéristique que dans la maille cristalline (plus précisément dans l'unité asymétrique) la molécule d'eau n'est liée qu'à une seule de deux molécules M :
La structure cristalline se présente sous forme de couches alternées comprenant, soit des molécules M, soit des molécules d'eau (figure suivante).
On a à faire avec un hémihydrate de type 2 (voir tableau de Classification des hydrates) qui permet aux molécules d'eau de s'échapper ou de revenir dans la structure sans difficulté en fonction de l'humidité relative de l'environnement. Cependant malgré le départ des molécules d'eau, la structure tridimensionnelle est maintenue à l'état déshydraté, qui est donc indépendamment de la teneur en eau (au moins jusqu'à une certaine température) et conduira à des diagrammes DRXP[1] comparables. La forme déshydratée correspond à ce que l'on appelle un hydrate déshydraté.
On voit bien l'alternance des plans et pourquoi l'eau peut s'échapper de la structure ou y revenir de façon réversible en fonction de l'humidité ambiante.
On explique ainsi pourquoi le lot PB05, bien que contenant moins d'eau que le lot PB02 (pratiquement à la stœchiométrie de l'hémihydrate) présente une empreinte DRXP[1] comparable. Quant au caractère réversible du processus déshydratation-hydratation, on peut parfaitement bien le visualiser en effectuant une étude d'absorption-désorption par DVS[8] (figure suivante) du lot PB05, initialement trouvé à une teneur de 1,0 % d'eau au lieu de 1,8 %.
Cette isotherme, réalisée à 25 °C, montre que, en soumettant le lot à une humidité supérieure à 20 %HR, il présente un palier de teneur en eau correspondant à 1/2 molécule d'eau. Quand on effectue la déshydratation, on voit que la teneur diminue régulièrement quoique lentement et qu'elle s'accélère en dessous de 20 %HR. Si l'on soumet l'échantillon obtenu à 0 %HR, on voit qu'il se réhydrate en suivant un processus très parallèle au cycle de déshydratation.
Au départ nous avons l'hémihydrate A qui se déshydrate vers 50 °C (l'endotherme n'est pas très visible) pour donner l'hydrate déshydraté C. Puis vers 154 °C, on aperçoit un événement exothermique correspondant en fait à une transition solide-solide de la forme C vers une nouvelle forme cristalline B.
À cette température, l'architecture cristalline de l'hydrate déshydraté s'effondre et permet la nucléation et la croissance d'une nouvelle forme plus stable thermodynamiquement. Pour affirmer cela, il faut en fait coupler cette information à celle obtenue indépendamment en effectuant un DRXP[1] à température variable :
On voit que l’empreinte varie avec la température, celle située la plus haute correspondant à la forme B stable à haute température. Ce polymorphe B découvert grâce à l’ACD[11], a pu être ensuite cristallisé et son empreinte DRXP[1] confirmé. Il s’agit d’un polymorphe vrai et non pas d’un hydrate ou d’un solvate. Pour des raisons de fabrication et lié au fait qu’il n’y avait pas d’avantage pour la biodisponibilité, c’est l’hémihydrate qui a été développé, compte tenu de sa stabilité sur une grande plage d’HR. Cela a supposé bien sûr que la maintenance de la structure hémihydrate était bien conservée dans le comprimé, ce qui a pu être montré par DRXP[1] à partir du comprimé broyé.